Prvi korak za pravilno liječenje depresije je tjelesni pregled kod liječnika. Određeni lijekovi, kao i neka zdravstvena stanja poput virusne infekcije, mogu uzrokovati iste simptome kao i depresija, a liječnik bi trebao isključiti te mogućnosti tijekom pregleda, intervjua i laboratorijskih ispitivanja. Ako se isključi tjelesni uzrok depresije, treba obaviti psihološku procjenu od strane liječnika ili upućivanjem psihijatru ili psihologu.

Dobra dijagnostička procjena uključit će potpunu povijest simptoma, tj. kad su se pojavili, koliko su trajali, koliko su bili teški, je li ih pacijent već prije imao, a ako jest, jesu li liječeni i kojim lijekovima. Liječnik mora postaviti pitanja o uzimanju alkohola i droga, te je li pacijent razmišljao o smrti ili samoubojstvu. Nadalje, povijest bolesti mora sadržavati pitanja o tome jesu li i drugi članovi obitelji bolovali od depresije i ako su liječeni kakve su lijekove uzimali i koji su bili učinkoviti. Napokon, dijagnostička procjena mora uključivati pregled mentalnog statusa i određivanje jesu li pogođeni
govor ili misaone matrice, odnosno pamćenje, kao što je to ponekad slučaj kod depresije ili manično-depresivne bolesti.

Odabir liječenja ovisit će o rezultatu procjene. Postoji čitav niz lijekova protiv depresije i psihoterapija koje se mogu primijeniti u liječenju depresivnih poremećaja. Neki oboljeli od blažeg oblika bolesti, dobro će se nositi samo s psihoterapijom. Oboljeli od umjerene do jake depresije, najčešće osjećaju poboljšanje po uzimanju antidepresiva. Većini je najbolje kombinirano liječenje: lijek za postizanje relativno brzog olakšanja simptoma i psihoterapije, u svrhu učenja učinkovitijih načina nošenja sa životnim problemima, uključujući depresiju. Ovisno o dijagnozi i intenzitetu simptoma, terapeut bi mogao propisati lijekova i/ili neki oblik psihoterapije koji je dokazano učinkovit protiv depresije. Elektrokonvulzivna terapija (ECT) je korisna, pogotovo u osoba čija je depresija teška ili opasna po život, ili koji ne smiju uzimati antidepresive. ECT je često učinkovit u slučajevima kad antidepresivi ne pružaju dostatno ublažavanje simptoma. Posljednjih godina ECT se jako unaprijedio. Prije liječenja pacijentu se daje sredstvo za opuštanje mišića, što se obavlja pod kraćom anestezijom. Na točno određena mjesta na glavi stave se elektrode koje dovode električne impulse. Podražaj uzrokuje kratak (oko 30 sekundi) napadaj unutar mozga. Osoba koja prima ECT nema svjestan doživljaj električnog podražaja. Za potpun
terapijski učinak, potrebno je najmanje nekoliko sesija ECT-a, po tri tjedno.

Antidepresivi koji se koriste za liječenje depresije ima nekoliko vrsta . Tu spadaju noviji lijekovi, uglavnom selektivni inhibitori ponovnog unosa serotonina (SSRIs) –triciklički lijekovi i inhibitori monoamin oksidaze (MAOI). SSRI i drugi noviji lijekovi koji utječu na neurotransmitere, poput dopamina ili norepinefrina, obično imaju manje nuspojava od tricikličkih lijekova. Ponekad će liječnik pokušati s propisivanjem različitih antidepresiva prije nego što pronađe najučinkovitiji lijek ili kombinaciju lijekova. Ponekad treba povisiti dozu u svrhu učinkovitosti. Iako se mogu vidjeti poboljšanja u prvih nekoliko tjedana, antidepresive treba uzimati redovito tijekom 3 do 4 tjedna (u nekim slučajevima, čak 8 tjedana), prije pojave potpunog terapijskog učinka. Pacijenti često padaju u iskušenje preranog prekida uzimanja lijekova. Često se osjećaju bolje i misle da im lijekovi više ne trebaju. Ili možda će misliti da im lijek uopće ne pomaže. Važno je uzimati lijekove sve dok djeluju, iako se mogu pojaviti nuspojave (vidi poglavlje Nuspojave,), prije vidljivog djelovanja antidepresiva. Kad se osoba počne osjećati bolje, važno je nastaviti s uzimanjem lijeka tijekom najmanje 4 do 9 mjeseci, kako bi se spriječila ponovna pojava depresije. Neke lijekove treba prestati uzimati postupno, kako bi tijelo imalo vremena za prilagodbu. Antidepresivi se nikad ne smiju prekinuti bez savjetovanja s liječnikom o uputama kako sigurno prekinuti s uzimanjem lijekova. Kod osoba oboljelih od bipolarnog poremećaja ili kronične teške depresije, lijekove treba uzimati trajno. Antidepresivi ne stvaraju ovisnost. Ipak, kao i kod svih lijekova koji se uzimaju dulje od nekoliko dana, antidepresive treba pažljivo promatrati da bi se vidjelo je li dana točna doza. Liječnik će provjeriti dozu i redovito pratiti njegovu učinkovitost.
Kod malog broja ljudi za koje su najbolji lijekovi inhibitori MAO, treba izbjegavati određenu hranu koja sadrži visoku razinu tiramina, poput sireva, vina i ukiseljenog povrća, kao i lijekove poput dekongestiva. Interakcija tiramina s MAOI lijekovima može uzrokovati hipertenzivnu krizu, kratkotrajno povišenje krvnog tlaka, koje može uzrokovati moždani udar. Liječnik bi trebao imati kompletan popis zabranjenih namirnica koje pacijent treba uvijek imati pri ruci. Drugi oblici antidepresiva ne traže ograničenje hrane. Bilo kakvi lijekovi propisani, kupljeni bez recepta ili
posuđeni nikad se ne smiju miješati bez savjetovanja s liječnikom.
Drugi zdravstveni djelatnici koji mogu propisati antidepresiv, primjerice stomatolog ili neki drugi specijalist, moraju znati koje lijekove pacijent uzima. Neki lijekovi, iako bezopasni kad se uzimaju sami, u kombinaciji s drugima uzrokuju teške i opasne nuspojave. Neki opijati, poput alkohola ili uličnih droga, mogu smanjiti učinkovitost antidepresiva i treba ih izbjegavati. To uključuje pivo, vino i žestoka pića. Osobe koje nisu imale problema s alkoholom mogu dobiti dopuštenje liječnika za uzimanjem manjih količina alkohola tijekom liječenja novijim antidepresivima. Lijekovi protiv anksioznosti i sedativi nisu antidepresivi. Ponekad se propisuju paralelno s antidepresivima; ipak, nisu učinkoviti ako ih se uzima samo za depresivni poremećaj.
Stimulanti poput amfetamina nisu učinkoviti antidepresivi, nego se povremeno uzimaju pod strogim nadzorom u pacijenata oboljelih od depresije.
Pitanja o bilo kojem propisanom antidepresivu, ili probleme vezane uz lijekove, treba postaviti liječniku.
Litij je godinama bio lijek izbora za bipolarni poremećaj, budući je učinkovit u ublažavanju promjena raspoloženja tipičnih za ovaj poremećaj. Njegovo uzimanje treba pozorno motriti, budući je raspon između učinkovite i toksične doze mali. Ako je osoba već bolovala od poremećaja štitnjače, bubrega, srca ili od epilepsije, litij se ne preporuča. Srećom, pronađeni su drugi lijekovi kao korisni za kontrolu promjena raspoloženja. Tu spadaju dva stabilizatora raspoloženja i antikonvulziva – carbamezapin (Tegretol®) i valproat(Depakote®). Oba lijeka široko su prihvaćena u kliničkoj praksi, a valproat je odobren od strane FDA kao lijek primarnog izbora protiv akutne manije. Drugi antikonvulzivi koji se danas koriste su lamotrigin (Lamictal®) i gabapentin (Neurontin®): njihovu ulogu u hijerarhiji liječenja bipolarnog poremećaja još treba proučiti. Većina ljudi koji pate od bipolarnog poremećaja uzimaju više od jednog lijeka, uključujući uz litij i/ili antikonvulziv, lijek protiv uznemirenosti, anksioznosti, depresije ili nesanice. Pronaći najbolju moguću kombinaciju ovih
lijekova od velikog je značaja za pacijente i zahtijeva pomno liječničko praćenje.

Antidepresivi mogu uzrokovati blage, obično prolazne nuspojave (ponekad ih se naziva neželjenim učincima) u nekih ljudi. Obično su dosadni, ali nisu ozbiljni. Ipak, sve neobične reakcije ili nuspojave, ili pojave koje ometaju normalno funkcioniranje treba odmah prijaviti liječniku. Uobičajene nuspojave tricikličkih antidepresiva i način njihova rješavanja su:
Suha usta - treba uzimati male gutljaje vode; žvakati žvakaću gumu bez šećera; svakodnevno prati zube.
Zatvor – uzimati žitarice, šljive, voće i povrće i uključiti ih u prehranu.
Problemi s mjehurom – pražnjenje mjehura može biti teško, a mlaz urina možda neće biti uobičajeno snažan; treba obavijestiti liječnika ako se opazi značajniji problem ili bol.
Problemi sa seksom – može doći do promjene spolne funkcije; ako su zabrinjavajući, treba ih prodiskutirati s liječnikom.
Zamućen vid proći će brzo i obično neće biti potrebne nove naočale.
Vrtoglavice - polagano ustajanje iz kreveta ili stolice je od pomoći.
Pospanost tijekom dana obično brzo prođe.
Osoba koja se osjeća pospano ili sedirano ne bi trebala voziti ni upravljati teškim postrojenjima. Antidepresivi jačeg sedativnog djelovanja obično se uzimaju prije spavanja, kao pomoć za spavanje i ublažavanje dnevne pospanosti. Noviji antidepresivi imaju različite nuspojave:
Glavobolju koja će obično prestati.
Mučnina je također prolazna, no čak i kad se pojavi je prolazna nakon svake doze.
Nervoza i nesanica (problemi s padanjem u san ili
buđenje tijekom noći) mogu se pojaviti tijekom prvih nekoliko tjedana; smanjivanje doze ili vrijeme obično će ih riješiti.
Uznemirenost (osjećaj razdražljivosti) ako se to dogodi prvi put nakon uzimanja lijeka i prolazno je, treba obavijestiti liječnika.
Problemi sa seksom - treba se savjetovati s liječnikom ako problem traje ili predstavlja i izaziva zabrinutost.